Midostaurin plus Chemioterapia z ostrą białaczką szpikową z mutacją FLT3

Pacjenci z ostrą białaczką szpikową (AML) i mutacją FLT3 mają słabe wyniki. Przeprowadziliśmy badanie fazy 3 w celu ustalenia, czy dodanie midostauryny – doustnego multitarnego inhibitora kinazy, który jest aktywny u pacjentów z mutacją FLT3 – do standardowej chemioterapii może wydłużyć całkowite przeżycie w tej populacji. Metody
Przebadaliśmy 3277 pacjentów, w wieku od 18 do 59 lat, którzy mieli nowo zdiagnozowaną AML pod względem mutacji FLT3. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do standardowej chemioterapii (terapia indukcyjna daunorubicyną i cytarabiną oraz terapia konsolidacyjna za pomocą dużej dawki cytarabiny) plus midostauryna lub placebo; ci, którzy byli w remisji po terapii konsolidacyjnej, weszli w fazę podtrzymującą, w której otrzymali albo midostaurynę albo placebo. Randomizacja była stratyfikowana według podtypu mutacji FLT3: mutacja punktowa w domenie kinazy tyrozynowej (TKD) lub wewnętrzna mutacja duplikacji tandemowej (ITD) o wysokim stosunku (> 0,7) lub niskim stosunku (0,05 do 0,7) mutanta do stanu dzikiego allele typu (odpowiednio ITD [wysoki] i ITD [niski]). Dopuszczalny jest przeszczep allogeniczny. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie.
Wyniki
W sumie 717 pacjentów przeszło randomizację; 360 zostało przypisanych do grupy midostaurynowej, a 357 do grupy placebo. Podtyp FLT3 to ITD (wysoki) u 214 pacjentów, ITD (niski) u 341 pacjentów i TKD u 162 pacjentów. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem wieku, rasy, podtypu FLT3, ryzyka cytogenetycznego i morfologii krwi, ale nie w odniesieniu do płci (51,7% w grupie midostaurynowej vs 59,4% w grupie placebo to kobiety, P = 0,04) . Całkowite przeżycie było istotnie dłuższe w grupie midostaurynowej niż w grupie placebo (współczynnik ryzyka zgonu, 0,78, jednostronne P = 0,009), podobnie jak przeżycie bez zdarzeń (współczynnik ryzyka dla zdarzenia lub śmierci, 0,78, jednostronny P = 0,002). Zarówno w analizie pierwotnej, jak i analizie, w której cenzurowano dane dotyczące pacjentów poddanych przeszczepowi, korzyść z midostauryny była stała we wszystkich podtypach FLT3. Częstość poważnych zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach.
Wnioski
Dodanie wielostężkowego inhibitora kinazy midostaurynowej do standardowej chemioterapii znacząco przedłużyło całkowite i wolne od zdarzeń przeżycie wśród pacjentów z AML i mutacją FLT3. (Finansowane przez National Cancer Institute i Novartis; ClinicalTrials.gov number, NCT00651261.)
Wprowadzenie
Ostra białaczka szpikowa (AML) jest chorobą heterogenną, która pozostaje trudna do leczenia ze względu na czynniki pacjenta (wiek i współistniejące choroby) oraz wewnętrzne czynniki biologiczne.1 Dane cytogenetyczne2 i mutacyjne3 są używane do podziału pacjentów na podgrupy zdefiniowane zgodnie z czynnikami prognostycznymi4-7 i czynniki, które dyktują, czy allogeniczny krwiotwórczy przeszczep komórek macierzystych powinien zostać wykonany podczas początkowej remisji.8 Mutacje w genie kinazy tyrozynowej 3 związanej z FMS (FLT3) są obecne u 30% dorosłych z nowo zdiagnozowaną AML.9 Około trzy czwarte z tych pacjenci mają wewnętrzną tandemową mutację duplikacyjną FLT3 (podtyp ITD), co powoduje duplikację pomiędzy 3 a ponad 100 aminokwasami zlokalizowanymi w rejonie błonowym; Mutacje ITD wiążą się ze złym rokowaniem ze względu na wysoki wskaźnik nawrotów 10, szczególnie gdy występuje wysoki stosunek zmutowanych do alleli FLT3 typu dzikiego.11,12 Około 8% pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML ma mutację punktową FLT3 w domena kinazy tyrozynowej (podtyp TKD); wpływ mutacji TKD na rokowanie jest niepewny.13,14 Oba podtypy mutacji FLT3 dają białka, które spontanicznie dimeryzują (z pominięciem aktywacji za pośrednictwem ligandu), powodują wzrost niezależny od czynników, gdy są transfekowane do mysich linii komórkowych i prowadzą do zgonu mieloproliferacyjny nowotwór w mysim modelu.15,16 Małocząsteczkowe inhibitory aktywowanego FLT3 swoiście hamują proliferację komórek białaczki w modelach przedklinicznych
[podobne: Kabiny Sanitarne, ambrisentan, pirymetamina ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: ambrisentan Kabiny Sanitarne pirymetamina