Midostaurin plus Chemioterapia z ostrą białaczką szpikową z mutacją FLT3 ad 7

Ponadto, wśród 227 pacjentów, którzy przeszli transplantację po pierwszej pełnej remisji, nie zaobserwowano efektu leczenia (p = 0,85). Ponieważ allogeniczna transplantacja była ważną alternatywną terapią, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości pierwotnego punktu końcowego, w którym dane zostały ocenzurowane w czasie przeszczepu pacjentów. W tej analizie było 24,3% mniejsze ryzyko zgonu w grupie midostaurynowej niż w grupie placebo; 4-letni ogólny wskaźnik przeżycia wynosił 63,7% w grupie midostaurynowej i 55,7% w grupie placebo, ale różnica między grupami nie była istotna (P = 0,08 w teście log-rank). (Dalsze szczegóły, w tym wyniki analiz post-hoc, patrz tabele S2 i S3 oraz rys. S3 i S4 w dodatkowym dodatku). Dyskusja
Badanie CALGB 10603 (RATIFY) wykazało, że wśród pacjentów w wieku 18 do 59 lat, którzy mieli AML i mutację FLT3, dodanie midostauryny do chemioterapii spowodowało o 22% mniejsze ryzyko zgonu niż wśród pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię z placebo. Mimo że próba nie była zasilana analizami podgrup, przeżycie całkowite było dłuższe w grupie midostaurynowej niż w grupie placebo wśród pacjentów z mutacją FLT3 podtypu TKD i wśród osób z mutacją FLT3 podtypu ITD o wysokim stosunku lub niski stosunek alleli zmutowanych do alleli typu dzikiego. Ponieważ ekspozycja na inhibitor FLT3 była stosunkowo krótka (mediana czasu trwania leczenia próbnego, 3 miesiące), prawdopodobne jest, że głównym działaniem inhibitora było wczesne zmniejszenie obciążenia chorobą, chociaż możliwe są inne potencjalne wyjaśnienia. Badanie nie zostało zaprojektowane w celu określenia niezależnego efektu terapii podtrzymującej. Biorąc pod uwagę korzyści pacjentów z mutacją ITD z niskim obciążeniem allelicznym i że choroba u takich pacjentów może być w dużej mierze spowodowana mutacjami innymi niż FLT3, możliwe jest, że korzyść z midostauryn, która jest wielotorowym inhibitorem kinazy, może leżeć poza jego zdolnością do hamowania FLT3. Na przykład wiadomo, że midostauryna hamuje KIT i ma aktywność jako pojedynczy czynnik u pacjentów z FLT323 typu dzikiego i u pacjentów z mastocytozą układową. [24] Leczenie innym nieswoistym inhibitorem FLT3, sorafenibem, powodowało dłuższe przetrwanie bez zdarzeń (ale nie całkowite przeżycie) po dodaniu do chemioterapii u niewybranych młodszych osób dorosłych z AML.25
Po rozpoczęciu rekrutacji próbnej, coraz więcej badaczy zdecydowało, na podstawie danych z retrospektywnej serii 8, że najlepszym sposobem leczenia pacjentów z mutacją FLT3 podtypu ITD było wykonanie allogenicznego przeszczepu podczas pierwszej remisji. Ta strategia, w połączeniu z wiedzą, że jedynym sposobem na osiągnięcie długoterminowego przeżycia u pacjenta, który miał nawrót, było wykonanie przeszczepu, 26 prawdopodobnie doprowadziło do ogólnego wskaźnika transplantacji w tym badaniu wynoszącym 57%. Chociaż częstość transplantacji różniła się w zależności od regionu, transplantację przeprowadzono podczas pierwszej remisji u większej liczby pacjentów w grupie midostaurynowej niż w grupie placebo. Leczenie próbne przerwano w momencie przeszczepu. W związku z tym wczesna transplantacja mogłaby ograniczyć ekspozycję na midostaurynę, co ograniczyło jej działanie Jednak w analizie pierwotnego punktu końcowego (przeżycie całkowite), które przeprowadzono po cenzorowaniu danych w czasie przeszczepu, zaobserwowano mniejsze ryzyko wśród pacjentów w grupie midostaurynowej niż wśród osób z grupy placebo. Korzyści ze stosowania midostauryny obserwowano u pacjentów, którzy przeszli transplantację w czasie pierwszej remisji, ale nie u tych, którzy przeszli transplantację w późniejszym czasie. Po wystąpieniu jawnego nawrotu i dodatkowej chemioterapii, szczególnie jeśli po leczeniu następuje skuteczna transplantacja, prawdopodobnie pozostaje niewielki wpływ na wczesną randomizację do aktywnego leku w porównaniu z placebo. Jednakże po transplantacji może zaistnieć rola inhibitorów FLT3.27-29
Biologiczne i logistyczne wyzwania związane z tym procesem zostały opisane w dodatkowym dodatku. Pomimo tych wyzwań, w tym wielkim wspólnym wysiłku, ustaliliśmy, że midostauryna, wielotorowy inhibitor kinazy, doprowadził do poprawy wyników wśród młodszych osób dorosłych z AML i mutacją FLT3, populacją ze złym rokowaniem, która stanowi około jedną czwartą wszystkich pacjentów z AML. . Pozostaje niejasne, czy środki o różnych profilach docelowych, w tym bardziej specyficzne inhibitory FLT3, również poprawiłyby wyniki, gdyby zostały dodane do zwykłej terapii dla młodszych dorosłych z AML i mutacją FLT3 oraz czy chemioterapia plus midostauryna może być korzystna dla starszych osób dorosłych lub dla tych osób. z FLT3 typu dzikiego.
[więcej w: Kabiny Sanitarne, acetazolamid, lewomepromazyna ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: acetazolamid Kabiny Sanitarne lewomepromazyna